Năm 1198/9, Theodoros làm lễ thành hôn với Anna Angelina, con gái của Hoàng đế Đông La Mã Alexios III Angelos và Euphrosyne Doukaina Kamatera; bà là góa phụ của người em họ sebastokratōr Isaakios Komnenos.[5] Ngay sau đó, ông được cất nhắc lên cấp despotēs.[1]

Theodoros về sau được người Latinh biết tới qua cuộc vây hãm kinh thành Constantinopolis trong Thập tự chinh thứ tư (1203–1204). Ông vẫn còn ở lại Constantinopolis cho đến khi người Latinh thực sự thâm nhập được vào thành phố, khi đó ông đã chạy trốn khỏi Bosphorus cùng với vợ mình. Cũng vào khoảng thời gian đó, người anh trai Konstantinos Laskaris đã thất bại trong việc xưng đế bởi một số thành phần bảo vệ Constantinopolis. Ở xứ Bithynia Theodoros đã tự củng cố lực lượng đóng tại Nicaea, biến nó thành điểm tập trung chủ yếu cho đồng bào của mình.[6][7]

Lúc đầu, Theodoros chưa có ý định xưng đế, có lẽ vì bố vợ và anh trai của ông vẫn còn sống, hay do quân Latinh sắp sửa kéo tới đây đánh, hoặc cũng có thể là vì không có mặt của vị Thượng phụ Constantinopolis để làm lễ đăng quang.[8] Thêm vào đó, quyền kiểm soát của ông đối với các lãnh địa Anatolia của Đế quốc Đông La Mã không được sự công nhận của các tướng David Komnenos ở Paphlagonia và Manouel Maurozomes vùng Phrygia. Chỉ sau khi đánh bại hai người này vào năm 1205, ông mới chính thức xưng đế và mời Thượng phụ Ioannes X Kamateros đến Nicaea. Nhưng Ioannes đã mất vào năm 1206 trước khi trao vương miện cho Theodoros. Theodoros liền bổ nhiệm Mikhael IV Autoreianos làm Thượng phụ mới và được ông này làm lễ đăng quang vào tháng 3 năm 1208.

Trong khi đó, Theodoros bị quân Latinh đánh bại tại Adramyttion (Edremit), nhưng ngay sau đó chính quân Latinh lại đại bại trước đạo binh của vua Kaloyan xứ Bulgaria trong Trận Adrianopolis. Nhớ đó tạm thời cản trở bước tiến quân của người Latinh, nhưng đã được Hoàng đế Henry xứ Flanders nối lại vào năm 1206. Theodoros vội gia nhập liên minh với Kaloyan và tung quân tấn công vào năm 1209.

Tình hình đã trở nên phức tạp khi Sultan Kaykhusraw I xứ Rum mở cuộc xâm lược do sự xúi giục của phế đế Alexios III vào năm 1211; thế nhưng người Nicaea đã đánh bại quân đội Seljuk trong trận Antiochia trên sông Meander là nơi Theodoros Laskaris giết được sultan trong trận đấu duy nhất.[1] Dù hiểm họa xâm lăng từ Rum và Alexios III đã được vô hiệu hóa, Hoàng đế Henry đã đánh bại Theodoros vào tháng 10 cùng năm, và thiết lập quyền kiểm soát của ông đối với phần duyên hải phía nam vùng biển Marmara.[1] Dù gặp phải thất bại này, Theodoros đã có thể tận dụng cái chết của David Megas Komnenos, em trai của Hoàng đế Alexios I xứ Trebizond vào năm 1212 và mở rộng sự kiểm soát của chính mình đối với vùng Paphlagonia.[1]

Năm 1214 Theodoros cho ký hòa ước với Đế quốc Latinh tại Nymphaion, và đến năm 1219, ông kết hôn với Marie de Courtenay, cháu gái của vị Hoàng đế quá cố Henry và là con gái của viên nhiếp chính hiện tại tên Yolanda xứ Flanders.[9] Mặc dù có được mối quan hệ hòa bình đầy ưu thế, Theodoros vẫn tiếp tục tấn công Đế quốc Latinh vào năm 1220, nhưng hòa bình lại được phục hồi. Theodoros qua đời vào tháng 11 năm 1221 và được kế vị bởi con rể Ioannes III Doukas Vatatzes.[10][11] Ông được chôn cất tại Tu viện Hyakinthos ở Nicaea.[1]

Vào cuối thời trị vì, ông cai trị một lãnh thổ gần giống với các tỉnh La Mã cổ đại ở Asia và Bithynia. Dù không có bằng chứng nào về những phẩm chất cao quý về địa vị trong con người ông, nhưng với lòng dũng cảm và kỹ năng quân sự, ông đã cho phép quốc gia Đông La Mã không chỉ sống sót mà còn đánh bại cuộc xâm lược của người Latinh.[6]